《谈情说案粤语》以民国初年为背景，徐警长（张国强 饰）因一宗案件与洋行的景氏（蒋志光 饰）结识，两人共同侦破案件后，各自获赠一幅油画，作为纪念当日的功劳。
多年以后，徐家的后人依然以加入警队为荣。外号犀利妹的徐小丽（杨怡 饰）凭借出色能力成为警队干将，加入重案组后，便跟随上司卢天恒（马国明 饰）接连调查各种棘手案件。协助他们破解案件的，还有卢天恒的校友景博（林峰 饰）。景博是大学副教授，也是景氏的后人，常以专业的物理学知识为查案提供关键帮助。
出身寒微的徐小丽在与景博相处的过程中，从敬佩渐渐发展为爱慕，而景博也在徐小丽的关心与照顾下逐步对她产生感情。然而，面对两家悬殊的家世以及父母的反对，景博最终决定放弃这段感情。与此同时，风流不羁的卢天恒与密友敏嘉（廖碧儿 饰）始终保持着朋友与恋人之间的暧昧关系，但敏嘉突然遇上心仪对象，并打算与对方结婚。随着一宗宗令人焦灼的案件接踵而来，这两对年轻人的感情也将走向何方，仍充满变数。
