《我的媳妇不好惹》讲述了90后夫妻贾吉祥与沙粒闪婚后的生活故事。两人对工作和生活有着截然不同的看法，矛盾不断，最终因误会走向离婚。离婚后，贾吉祥的生活处处碰壁，好友钱子墨和江山河努力帮助他摆脱困境，却因三人的相处闹出不少尴尬趣事。
沙粒始终希望能与贾吉祥复婚，但他的种种表现一次次让她失望。与此同时，沙粒的闺蜜莫格格和余美仁对这段婚姻各有不同见解。为了帮助贾吉祥，钱子墨和江山河逐渐与莫格格、余美仁展开较量，也让沙粒和贾吉祥之间的矛盾进一步升级。沙粒调整心态，将全部精力投入事业；贾吉祥则希望通过努力工作证明自己，重新赢回沙粒的心。然而，爱情与事业的挫折接踵而至。直到沙粒的事业陷入困境，贾吉祥毅然为她付出一切，两人在生活的磨砺中重新理解彼此，最终再次收获幸福。
