《好心作怪粤语》讲述了方自力（苗侨伟饰）的人生转折。出身与成长经历造就了他强硬果断、狠辣无情的行事风格，经过多年商场拼搏，他最终成为令人忌惮的商界枭雄。然而，长期劳累令他的身体每况愈下，妻子唐善行（万绮雯饰）一直在身边悉心照料，而他的冠心病也日益严重。
就在这时，方自力的主治医生突然离世，姚日山（黄宗泽饰）接手治疗。面对方自力的猜疑与不信任，姚日山始终没有怨言，反而以真诚和包容逐渐赢得了他的认可。两人相处日久，方自力开始欣赏姚日山的人品与医术，却没想到一场意外夺走了姚日山的生命。随后，姚日山的心脏移植给了方自力，而换心后的他，性格也悄然发生变化。
姚日山的女友小吉（周丽淇饰）强忍悲痛料理后事。一次协助处理案件期间，她与换心后的方自力数度接触，渐渐发现这个人身上似乎出现了姚日山的影子。
