《怪医刀客》将故事置于贼寇横行的乱世。因刺杀贪官，十字刀客遭到官府通缉，频繁出没于一座县城之中。与此同时，性情古怪的神医华洛一直在寻找一种罕见药材，希望治好女徒弟孙琰的眼疾。
县城接连发生恶性投毒案，死者体内竟都含有华洛苦寻的药材。为了查明真相，华洛与一直爱慕孙琰的县衙班头张范联手调查，很快锁定了投毒者。正当华洛准备顺藤摸瓜追查幕后主使时，新任县令王承的到来打乱了他的计划。
王承手段狠辣，刚上任便陷害老县令，随后灭掉投毒者满门，并将罪责嫁祸给都尉。短短几天内，他便趁机掌控了县城的兵权。华洛没有放弃追查，凭借都尉的尸体发现王承其实是黄巾贼寇，根本不是朝廷派来的县令。张范率人捉拿王承，却遭到叛变，最终被王承杀害。孙琰为替张范报仇险些丧命，也从王承口中得知，自己一直敬仰的十字刀客，竟是十四年前杀害她全家的凶手。
华洛打算在为王承施术时将其杀死，却没想到王承抓住了真正的十字刀客，以此威胁华洛。华洛只得艰难完成手术，并将奄奄一息的十字刀客带回医馆。孙琰见状勃然大怒，决意为家人报仇。无奈之下，华洛说出了隐藏多年的真相：他才是真正的十字刀客，十四年前曾被王承陷害，在误会中杀死了孙琰一家。
孙琰无法接受这一切，选择离开。华洛则再次化身十字刀客，准备与王承决战，并夺取那味能够治疗孙琰眼疾的药材。最终，孙琰还是回到华洛身边，与他并肩迎战王承。
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