《毒。诫》以六、七十年代的香港为背景，当时警界贪污成风、黑道势力横行，陈华（刘青云饰）与喇叭（林家楝饰）、猫仔（张晋饰）及一众兄弟正处于人生最风光的阶段。身为慈云山十三太保之首，陈华一度意气风发，并遇上了一生挚爱可柔（江一燕饰），两人共同度过最甜蜜的时光。
然而，陈华私下贩毒后遭帮会追杀，幸得亦敌亦友的扫毒组组长哈雷（古天乐饰）相助，才得以逃出生天，却始终没能逃过法律制裁。出狱之后，他先后面对父亲病逝和女友可柔失踪的打击，在深深自责中醒悟过往的错误，决心重新做人。他积极投身青少年戒毒工作，并获选十大杰青；同时努力帮助喇叭和猫仔重返正途，也屡次出面调停江湖纷争，逐渐赢得黑白两道的尊重。
一次在日本出席戒毒讲座后，陈华意外在街头与可柔重逢。面对这段难以割舍的感情，他渴望与可柔再续前缘，却又能否轻易拆除横亘在两人之间的情感危机？
