《野狗骨头》将故事置于20世纪90年代。陈异和苗靖因父母相识而结缘，最初的陈异对苗靖充满敌意。一次受伤后，苗靖以善良打动了他，两人的关系也因此逐渐缓和。然而，陈父去世、苗母失踪，两家大人最终没能走到一起，年幼的陈异和苗靖只能彼此依靠。
进入大学后，苗靖鼓起勇气向陈异告白。此时，陈异却意外卷入纵火案，成为案件的关键证人。为了保护苗靖，他狠心逼她离开藤城，并暗中配合警方抓捕嫌犯。多年过去，陈异经营着一家台球厅，苗靖则因好运物流的审计工作重返藤城。重逢之后，陈异始终对当年纵火案相关人物、好运物流老板张宾抱有警惕，试图劝阻苗靖到好运物流工作，却没能成功。
随着张宾从事走私生意的真相逐渐浮出水面，陈异为了保护苗靖，只能主动置身险局。两人并肩行动，在警方配合下共同对抗张宾。最终，张宾及其同伙受到法律制裁。身受重伤的陈异向苗靖表白，经历诸多波折的两人终于走到了一起。该剧改编自小说《野狗骨头》。
