《亡命悍将》讲述了派波（劳伦斯·费许朋饰）和道吉（史蒂芬·鲍德温饰）被命运绑在一起的亡命逃亡故事。派波原本是一名警察，却因卷入毒品交易而锒铛入狱。入狱后，他被狱方安排与电脑骇客道吉戴着同一副手铐，在乔治亚州的树林里服劳役。
道吉擅长利用电脑盗取跨国企业的资金，然而这次他误将目标锁定在一家由古巴黑手党操控的傀儡公司身上。他不仅窃走了古巴黑手党的巨额存款，还复制了一张足以瓦解整个黑道帝国的电脑磁碟，却完全不知道这家跨国企业背后的黑暗势力。古巴人急于夺回钱款和磁碟，联邦警方也想取得其中的秘密档案。与此同时，警方安排派波卧底监视道吉，并要求他找出磁碟的下落，作为换取提前出狱的条件。
不料，两人在服劳役期间突然遭遇枪战，被迫越狱逃亡。他们只能拖着相连的手铐，穿过乔治亚州茂密的树林，最终一路逃到繁华的南方大都会亚特兰大。此时，黑白两道都在追杀他们。接下来的72小时里，派波和道吉必须一边甩开穷追不舍的敌人，一边揭开层层交织的阴谋，躲过随时可能夺命的陷阱。
他们徒步穿越荒野，驾驶卡车狂奔，骑着重型机车飞驰，甚至要与轨道上迎面驶来的列车展开惊险赛跑，还曾走投无路地坠入湍急的激流。面对接踵而来的危机，两人没有时间犹豫，只能学着忍受彼此截然不同的性格，在手铐相连的困境中配合行动，跟准彼此的步调，拼尽全力逃出生天。
