《谍海风云》将故事置于1941年的上海。美国海军情报局特工索姆斯（约翰·库萨克 John Cusack 饰）奉命前往当地，调查好友康纳遭暗杀的真相。为掩饰身份，他化身《德国先驱报》驻上海记者，出入名流云集的酒会，并利用自己与纳粹工程师穆勒太太情人的关系来打消疑虑、搜集情报。
一次赌局中，索姆斯结识了黑帮头目兰亭的妻子安娜（巩俐 饰）。安娜及其手下使用的神秘暗语引起了他的注意，但跟踪调查未能成功。为了查清康纳死亡的内幕，索姆斯暗中约见康纳的线人，却因日本军队正在追捕地下党，会面最终被迫中止。后来，他意外再次遇到安娜，并在她的引荐下认识了上海黑社会头目安东尼·兰亭（周润发 饰）和日本情报处的田中大佐（渡边谦 饰）。随着调查逐步深入，索姆斯发现，康纳之死似乎与一名神秘的日本女人（菊地凛子 饰）有着密切关联。
