《无主之战》讲述了明朝中期的一场权力风暴。皇帝受到内阁与东厂的胁迫，无法正常上朝理政。以东厂太监张鲸为首的宦官集团，与以内阁首辅王佐为首的内阁集团彼此争权，朝局陷入暗流汹涌的对峙之中。锦衣卫大总管赵崇禧身处两派之间，始终保持中立并忠于皇上，然而锦衣卫内部早已被双方安插了多名内奸。
一个雨夜，赵崇禧遭到暗杀。深受其恩的北镇府司指挥使施敬邀（白健恩饰）与狄青（杨昊远饰）赶来救援时已经为时已晚，二人悲痛不已。皇帝随后下旨，谁能侦破此案，谁就能接任锦衣卫大总管。一场表面发生在锦衣卫南、北镇抚司之间，实则牵动宦官与内阁两大势力的较量，就此展开。
