《开心鬼上错身》中，小诗（Kris Aquino 饰）一直和爱犬Magic相依为伴，感情深厚。因即将前往美国探亲，她无法带Magic同行，只能拜托男友阿杰代为照顾。阿杰答应得十分爽快，可小诗前脚刚走，他便把一群朋友叫到家里寻欢作乐，完全顾不上Magic。失去照料的Magic只好独自跑出家门，深夜迷路后误闯开心鬼（黄百鸣 饰）的神庙。
此时，神台被风吹倒，蜡烛引发火灾，Magic奋不顾身地冲上前扑灭火苗。为了报答它救命之恩，开心鬼显灵施法，让Magic暂时变成了人，不过期限只有49天。变成人后的Magic既不会说人话，举手投足间也仍保留着狗的习性，因此闹出一连串令人啼笑皆非的趣事。在这短短49天里，Magic将经历怎样特别而难忘的生活？
