《大红狗克里弗》改编自同名畅销童书《Clifford the Big Red Dog》，故事发生在纽约。小女孩Emily Elizabeth（达比·坎普 饰）得到了一只名叫克里弗的小狗。乖巧可爱的克里弗很快成了在学校里难以融入集体、倍感孤独的Emily最亲密的伙伴。然而，克里弗的身形逐渐长成庞然大物，也因此被一家生物基因公司盯上。为了保护克里弗，Emily和叔叔Casy（杰克·怀特霍尔 饰）不得不带着它躲避贪婪之人的追捕。
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