《大明劫》以明朝崇祯十五年为背景，彼时天下内忧外患不断。大将孙传庭奉命临危赴任，携妻子冯氏前往潼关，迎战李自成的军队。与此同时，心怀济世救人之志的游医吴又可来到潼关，拜访自己的师傅、药局提领赵川。
战事一触即发，孙传庭军中的士兵却相继染上一种怪病。内有疫情困扰，外有强敌压境，他还要承受崇祯皇帝催促出兵的压力，以及潼关豪绅顾清远等人趁乱敛财、置身事外的自私行径。赵川因施救无力最终以身殉职，吴又可则在危急关头挺身而出，凭借不同寻常的治疗方式控制病情，并与孙传庭逐渐惺惺相惜。
最终，潼关的瘟疫得到控制，但这个国家积重难返的病症，能否凭借一场战争彻底治愈，吴又可与孙传庭都无法预料。
