《南方传奇》讲述了2005年7月4日美国独立日当天发生的一场灾难。得州亚比里安市民正沉浸在节日的欢乐中时，一朵散发着死亡气息的蘑菇云突然在市中心升起，整座城市随之从地球上消失。这场灾难进一步引发了美国与伊朗、叙利亚、北朝和阿富汗之间的第三次世界大战。战火蔓延至美国境内后，能源短缺、人权侵犯、种族主义、极端主义和政治动荡等问题接踵而至，全国陷入一片混乱。
2008年大选前夕，与共和党关系密切的动作明星鲍克瑟·桑塔罗斯（巨石强森 Dwayne Johnson The Rock 饰）神秘失踪。再次现身时，他已经失去了记忆。随后，他遇到了色情片女明星克瑞斯塔·瑙（莎拉·米歇尔·盖拉 Sarah Michelle Gellar 饰），一段关系全人类命运的故事也由此展开。
