《神探伽利略》讲述了物理学教授汤川学（福山雅治饰）的破案故事。即将成为帝都大学物理学教授的汤川学，是一位思维异于常人的物理学怪才。一天，女警内海薰（柴崎幸饰）接手了一起离奇的人体自燃案件。面对毫无线索却又急于破案的困境，她在同事草薙俊平的介绍下找到了汤川学。起初，汤川学并不愿意卷入麻烦，但在内海薰的不断请求下，最终答应与她联手调查。经过一系列取证，他凭借深厚的物理学知识揭开了罪犯的作案手法，帮助警方成功破案。
不久后，内海薰又遇到了一起蹊跷的谋杀案。小男孩忠广声称自己灵魂出窍，并看到了嫌疑人的汽车。如果他说的是真的，嫌疑人便可以洗脱嫌疑；但警方显然不能把“灵魂出窍”当作证词。忠广究竟是在说谎，还是另有隐情？内海薰再次找到了自己的“明灯”汤川学。通过现场调查，汤川学证实忠广确实看到了嫌疑人的汽车，并由此为嫌疑人洗清了嫌疑，同时揭穿了所谓“灵魂出窍”背后的真相。随着一桩桩凶险棘手的案件接连发生，汤川学也不断运用物理学知识，协助警方追查真相。
