《生化危机：无尽黑暗》的故事回到2006年。白宫发现总统的机密文件遭到黑客入侵，于是召集由里昂率领的特工团队展开调查。然而搜查过程中，白宫突然断电，紧接着便遭到丧尸袭击。
与此同时，TerraSave员工克莱尔正在某个国家协助难民工作。她从一名患有失语症的少年手中得到一幅画，画面似乎描绘了人类感染病毒的情景。为了调查画中的秘密，克莱尔展开了追查。第二天，她因福利设施建设相关议题前往白宫，意外与里昂重逢，并向他展示了那幅画。里昂认为，白宫发生的丧尸事件或许与画中的内容存在联系，但克莱尔并不认同他的判断，随后独自离开。
随着两个相距遥远的国家相继爆发丧尸事件，一场足以撼动国家局势的危机也逐渐浮出水面。
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