《BLAME!》讲述了一个文明发展至极限的未来世界。由于过去发生的“感染”，原本高度发达的都市失去正常机能，逐渐陷入失控，并以无序的形态不断扩张，最终形成庞大无边的阶层都市。人类早已失去对都市的控制，反而成了防卫系统“安全警卫”认定并驱除、抹杀的对象。
在都市一隅艰难求生的“电基渔师”村民们，不仅要躲避安全警卫的追杀，还长期承受食粮匮乏的困境，村子濒临灭绝。为了拯救大家，少女祖露踏上寻找食粮的旅程，却很快被“监视塔”发现，遭到安全警卫群袭击。就在同伴被杀、退路尽断之际，一名名为雾亥的探索者出现了。他正在寻找被称为“让这个世界恢复正常的钥匙”——“网络终端遗传因子”。
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