《飞翔吧！战机少女》讲述了神秘飞翔体“灾”突然现身人类世界的故事。这个被视为灾厄的存在拥有异常强大的战斗力，凌驾于人类所有航空战力之上。为了与之抗衡，人类对现有机体进行了特殊改造，制造出具备超高机动性能、被称为“子体”的兵器，而负责操控它们的机构“阿尼玛”，竟以少女的姿态存在。
少年鸣谷慧因“灾”失去了身为驾驶员的母亲。后来，他遇见了一架散发鲜红光辉的瑞典制战斗机，以及驾驶它的阿尼玛“格里芬”。一个是作为人类最终兵器却始终动作不稳定的少女，另一个是始终憧憬着天空的少年，两人的漫长而炽热的故事就此展开。
