《最佳损友2020》讲述了创业者韦大宝和于小淘共同经营一家广告公司的故事。面对日益沉重的房租压力，两人不得不将公司对外转租。随着合租伙伴陆续到来，他们的生活也开启了全新的篇章：正义正直、对工作一丝不苟的女私家侦探柯北；大胆直爽、身为网络主播却始终执着于演戏、只是表现有些笨拙的女演员白雪；外表幽默风趣、内心坚毅，梦想摆脱父亲阴影、在中国闯出一片天地的泰国华侨之子、程序员泰国胜利；以及外表乖巧、性格古灵精怪，刚走出大学校门便开始创业的女卖家郑钱。
这群没有强大背景、也缺乏广泛人脉的年轻人，在相处中彼此扶持、共同面对生活与事业上的难题，并在不断努力中携手成长。
