《百里挑一》讲述了企业高管南博万在北京生活并不宽裕，为赚取零花钱，决定将家中的一间卧室出租。租客百里千川是一个不温不火的男团成员，虽然外形并不出众，却始终梦想着有朝一日能够一夜爆红。一次偶然的机会，南博万成了百里千川的房东。
为了提升知名度，百里千川尝试了各种办法，甚至开始做网络直播，却始终没有引起太多关注。直到某次直播时，南博万裹着浴巾从他身后经过，观众中的腐女误以为两人关系亲密，百里千川也因此意外吸引了不少粉丝。尝到甜头后，他便开始与南博万在人前假装恩爱、私下却互相嫌弃。就这样，两人开启了欢喜冤家般的相处模式，并接连发生了一系列啼笑皆非的故事。
