《打黑重案组》的故事发生在南方市。当地公安局打黑重案组接手一桩棘手案件，侦查过程中屡遭阻挠，破案工作几度被迫中断。公安局长和办案民警始终没有向困难低头，即使自己和家人承受着种种痛苦，也坚持追查真相，最终查清案情，一举摧毁南方市的黑恶组织。
2006年初秋，滨州市发生了一起命案。香港乔氏地产公司驻滨州市项目代表郑天京在住所内遭人杀害，尸体当晚被埋入工地的垃圾堆中。滨州市公安局局长陆啸天由卢奇饰演，随即命令刑警支队重案组组长刘英来由祝延平饰演，带领姚晃由吴樾饰演、依蔓由李依蔓饰演和飞飞由马丁诺饰演赶赴现场展开调查。
为避免打草惊蛇，重案组对郑天京的死亡时间严格保密。随着调查深入，警方发现郑天京与龙心集团董事长张伟及其手下关系密切。张伟出身黑社会团伙，长期控制着滨州市的黑白两道。与此同时，曾被刘英杰抓捕的杀手大脚由李槐龙饰演从新疆服刑地逃脱，随后潜回滨州市，并被张伟藏匿起来。一直仇视刘英杰的大脚，准备伺机将其杀害。
