《命悬一生》改编自豆瓣阅读连载小说《一生悬命》，作者、编剧均为陆春吾。倪向东（尹昉 饰）应好友曹小军（白宇帆 饰）之托，将一只木箱送往荒山上的废弃小屋，却在打开箱子后发现，里面装的竟是曹小军的尸体。
曹小军的妻子吴细妹（李庚希 饰）报警寻找丈夫，并暗示曹小军的死与倪向东脱不了干系。然而，吴细妹作为证人，前后供词矛盾重重，警方还发现，她和曹小军的孩子并非曹小军亲生。面对警方接连不断的追问，吴细妹不得不讲述三人之间纠葛多年的往事。
曾经，倪向东、曹小军和吴细妹是关系亲密的好友。吴细妹与倪向东相恋后怀孕，但倪向东不愿承担责任，曹小军便挺身而出，带着吴细妹远走高飞，与她共同抚养孩子。随着调查深入，警方又发现，孩子同样与倪向东没有血缘关系。与此同时，众人对倪向东的评价也截然相反：家乡人称他无恶不作，工友却认为他乐于助人，甚至曾资助过一位姓徐的老人。
老警员孟朝（张哲华 饰）带着新人童浩（徐奥俊 饰），从北方海岸一路追查至南方密林，在层层矛盾与隐秘往事中抽丝剥茧，逐步揭开吴细妹、倪向东与曹小军之间那段复杂而危险的过往。
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