《E先生之谜》讲述了一对被称为“通才”的双胞胎兄弟约翰和乔治·丹尼斯的故事。他们专门为形形色色的怪人处理各种离奇事务，正准备前往艾德威尔德庄园——已故哈里特·兰德里根的故居。这位逝者曾是世界上最著名、作品销量最高的浪漫小说家。
出发前，一个陌生人突然来到兄弟俩家门口。他知道约翰和乔治即将前往艾德威尔德庄园，却不肯说明消息来源。当兄弟俩追问他的身份时，他只留下了一句“我是凶手”，随即消失无踪。
抵达庄园后，约翰和乔治询问自己是否受邀前来调查谋杀案，得到的答复却是庄园里根本没有发生过命案。然而不久之后，另一名客人被发现死在楼梯底部，一场扑朔迷离的调查由此展开。
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