《电锯惊魂5》中，癌症缠身的“竖锯”约翰·克莱默（Tobin Bell 饰）已走到生命尽头，但由他制造的“拼图杀人案”并未因此终结，反而变得更加疯狂。警官马克·霍夫曼（Costas Mandylor 饰）曾冒用“竖锯”的名义，向杀害家人的凶手展开复仇，却因此成为约翰盯上的目标。经历重重波折后，霍夫曼最终接替了“拼图杀人案”，然而约翰原本警醒世人、挽救生命的初衷，早已被他抛诸脑后，留下的只有无休止的血腥杀戮。
一场几乎没有生还可能的五人逃生游戏，在霍夫曼的操控下拉开序幕。与此同时，霍夫曼竭力掩饰自己的真实身份，警官皮特·斯特拉姆（Scott Patterson 饰）却逐渐对他产生怀疑。为了查明真相，斯特拉姆四处搜集证据，却在不知不觉间踏入了霍夫曼精心布置的残酷陷阱。
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