影片失惊无神讲述一年前发生的一场问心游戏。原本是同学的阿健（吴浩康饰）、阿泽（萧正楠饰）和阿喜，喜欢的都是富家女阿淑（傅颖饰）；然而阿淑心仪的，却是正与好友阿丽（邓丽欣饰）交往的阿勤（李逸朗饰）。从那以后，众人各自埋下心结，而阿勤也毫无缘由地失踪了。
一年后，阿淑从国外回到香港，邀请众人到自己的别墅叙旧。入住不久，别墅内便接连发生离奇事件。每当有人失踪或遇害，其中一间客房就会多出一个黑色掌印。随着人数不断减少，剩下的三个人开始互相猜疑，彼此之间再也无法信任。就在众人陷入恐慌之际，更加出乎意料的事情发生了。
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