《土豪520》讲述了陈百一（吴镇宇饰）白手起家的故事。凭借早年的智慧与努力，他创办了“帕瓦罗蒂皮革厂”，并成为百万富翁。赵小薇（姚星彤饰）作为新入职的设计师，凭借对皮革设计的热爱与专注，逐渐吸引了陈百一的目光。相处日久，两人的关系也慢慢超越了普通的上下级关系。
余海盐（马天宇饰）是公司的财务总监，曾深受陈百一信任和器重。然而赵小薇出现后，陈百一对他的关注渐渐减少。与此同时，余海盐也爱上了单纯善良的赵小薇。当他眼看着赵小薇与陈百一越走越近，心中的不满随之不断累积。
一天，陈百一得知自己患上了不治之症。为了不让赵小薇担心，他选择隐瞒病情，独自前往意大利，希望在生命走到尽头之前，完成一番惊天动地的大事。
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