《同居蜜友》讲述了牛杂店三代传人的少东蒋通菜（梁朝伟饰）与性格泼辣的少棠（郑秀文饰）之间的故事。两人因一次交通意外相识，原本互不对付的冤家在酒后发生关系。后来，少棠因与父亲闹翻，又被公司上司夺权并解雇，没想到在医院再次遇见蒋通菜。她故意骗通菜说自己来医院堕胎，令他十分紧张；得知通菜为人可靠后，少棠才说出真相，两人也因此和好，通菜更带她回家暂住。
共同度过少棠惹出的难关后，两人的感情逐渐加深。然而，通菜即将归来的正式女友（周丽淇饰）成为横亘在他们之间的障碍，少棠只好选择离开。就在两人分开之后，命运又让彼此相爱的他们重逢，他们最终能否走到一起，成为眷属？
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