《神之一手》讲述了专业围棋选手宋泰锡（郑雨盛饰）的复仇故事。时运不济的他受嗜赌成性的哥哥委托，前往围棋赌局中帮忙作弊，却被对手当场识破。哥哥遭到毒打后惨死，泰锡也因此被投入监狱。
在狱中，泰锡凭借高超棋艺从牢头那里谋得不少利益，并先后跟随一位神秘高手和黑帮老大磨炼棋艺与体魄。出狱后，他改头换面，化名“大石”，召集身处社会底层、各有所长的宫秀、主（安圣基饰）、许木匠等人，组成一支特殊的团队，决心向害死他们兄弟的吴社长（李凡秀饰）及其围棋诈骗团伙展开报复。
然而，狡猾狠毒的吴社长并不会坐以待毙。眼见自己暂时落于下风，他迅速发起反击。一着关乎命运的棋，既可能让人从地狱重返天堂，也注定要以鲜血作为代价。
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