《给朱丽叶的信》讲述了《纽约客》调查员苏菲·霍尔与未婚夫维克多来到意大利维罗纳旅行的故事。维克多一心忙着品尝美食、筹备餐馆，忽略了苏菲的感受，两人的关系因此矛盾不断。独自闲逛时，苏菲来到朱丽叶的许愿墙，意外发现许多人都在这里写信倾诉爱情烦恼。出于好奇，她跟随前来收信的妇女，得知有四位女士一直扮演朱丽叶，为来信者回信解惑。深受触动的苏菲决定加入她们。
在整理信件时，苏菲读到一封来自50年前的信。克莱尔·史密斯在信中讲述了自己当年错过爱情的遗憾。苏菲认真写了一封回信，没想到这封信竟改变了克莱尔的人生。后来，克莱尔的孙子查理找上门来，告诉苏菲，祖母读完她的信后决定重新寻找昔日的真爱。查理却认为这一切荒唐至极。三人争执之中，最终共同踏上了寻找真爱与弥补遗憾的旅程。
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