《上海1920》的故事发生在1910年的上海。美国富家子弟高道生（亚德里安·帕斯达 Adrian Pasdar 饰）偶然结识了流浪儿方林（尊龙 饰），两个出身迥异的年轻人逐渐建立起深厚而牢固的友谊。一次意外中，他们误闯进大毒枭藏匿毒品的地窖，也因此招来杀身之祸。混乱的枪战里，高道生的父亲不幸丧生；为了替高道生报仇，方林开枪打死毒枭，随后被警方逮捕。
二十五年后，高道生重返上海，寻找多年杳无音信的方林。此时的方林早已成为上海滩上颇有声望的人物，但岁月也悄然改变了两人的性格与人生轨迹，昔日深厚的情谊最终走向决裂。抗日战争爆发后，方林带着妻子离开上海，然而在他心中始终难以割舍的，依然是高道生。
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