《握手者》的故事发生在一个虚拟的奇幻世界。只要命中注定的两个人牵起手，便能产生名为“宁录”的心灵连结，并将其化为强大的武器。传说中，世界存在一位掌控一切的神，只要击败神，便能实现心中最强烈的愿望。因此，握手者们长久以来不断投身战斗，将打倒神明视为目标，而所有因果最终都汇聚于大阪。
高槻手纲（齐藤壮马配音）是一名痴迷机械的男高中生。一次偶然的机会，他在研究室遇见了正在沉睡的少女芥川小代理（诸星堇配音）。当手纲牵起小代理的手时，没想到她竟从沉睡中醒来，两人也由此成为并肩作战的搭档。
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