《新神探联盟》的故事发生在民国时期，南方都会德城表面繁华，实则罪恶丛生。一天，警局探长公孙泽（王凯 饰）收到蓝信人发来的死亡预告信，立即带队赶往指定地点，却亲眼目睹赵小曼从高处坠落身亡。法医胡雪莉（张俪 饰）认为死者可能是自杀，检查官包正（张铎 饰）却认定这是一桩谋杀案。与此同时，江南船王的女婿陈士美（刘牧 饰）遭遇爆炸身亡，前来德城寻找丈夫的秦晓莲（刘雨鑫 饰）因此被列为嫌疑人。古玩店命案接连发生，包正、公孙泽与探员展超（胡宇威 饰）并肩展开调查。案件尚未查清，新的怪事又接踵而来：德城议长赵训（高曙光 饰）刚出生的儿子阳阳在医院被人用死猫调包。经过多方追查与周旋，众人最终揭开了一个非法医药集团策划的惊天阴谋。
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