大明风华以明朝建文四年为背景，朱棣率军攻下帝都应天，御史大夫景清夫妇因此遇难。长女若微被副将孙愚救下，次女蔓茵则被太子朱高炽救走。姐妹二人自此骨肉分离，一个身处宫廷，一个漂泊江湖，在不同环境中长大。
十年后，若微随一批靖难遗孤潜入城中，意图刺杀朱棣，却以失败告终。逃亡途中，她与皇太孙朱瞻基相遇，两人立场对立，却在命运安排下逐渐产生难以割舍的缘分。后来，若微与妹妹蔓茵一同嫁入宫中，亲眼见证国家从战乱中逐步复苏：平定关外、迁都北京、疏通运河、郑和下西洋扬威海外，以及《永乐大典》的编纂，共同推动盛世一步步到来。
若微最终放下旧日执念，决心辅佐登上皇位的丈夫朱瞻基，并在他临终前发誓守护大明江山。此后，她历经北京保卫战等重大危机，重新重用于谦，在国难之际力挽狂澜，救大明王朝于危亡之中，也在中国历史上留下了辉煌的一页。
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